JD et Turk commencent leur internat à l'hôpital du Sacré-cœur, le premier en médecine interne, le second en chirurgie. Ils rencontrent Elliot, une autre médecin dont JD tombe vite sous le charme, Carla, l'infirmière en chef qui dirige le service de médecine d'une main de fer, le Docteur Cox, médecin compétent mais arrogant, et Bob Kelso, le chef de médecine. JD devient la cible du Concierge, qui cherche à se venger de lui pour avoir provoqué une panne dans la porte d'entrée de l'hôpital.
JD et Elliot tombent rapidement amoureux l'un de l'autre mais préfèrent d'abord rester amis (épisode 3). JD couche ensuite avec Jordan Sullivan sans savoir qu'elle est l'ex-femme de Cox (épisode 6). Il a ensuite une aventure avec Alex, la psychologue de l'hôpital (épisode 13), avant de découvrir qu'elle se drogue et de coucher avec Elliot (épisode 14). Mais les deux internes se rendent rapidement compte qu'ils ne sont pas faits l'un pour l'autre et se séparent (épisode 15). Elliot a ensuite une brève relation avec Sean, un patient aussi distrait et peu confiant en lui qu'elle ne l'est (épisode 21).
Turk et Carla commencent à sortir ensemble (épisode 2) et le jeune chirurgien finit par lui avouer son amour (épisode 12). Les relations entre Carla et Elliot sont d'abord exécrables mais les deux jeunes femmes finissent par devenir amies.
Dans le dernier épisode, Jordan vient détruire toute la bonne humeur ambiante en révélant tous les petits secrets de l'hôpital.
Le docteur John Dorian, alias J.D., démarre son premier jour à l'Hôpital du Sacré-Cœur (Sacred Heart Hospital) après trois années d'études en médecine. C'est également le premier jour en tant que chirurgien de Chris Turk, le meilleur ami de J.D. Ils rencontrent une autre interne, Elliot Reid. Chris commence à flirter avec Carla une infirmière de l'hôpital alors que J.D. rencontre Perry Cox un docteur cynique et sarcastique qui le fera paniquer.
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Le rêve de J.D où il se retrouve dans une sitcom avec Elliot se déroule dans le décor de la série Ma famille d'abord (My Wife and Kids).
Après deux semaines à l'hôpital, Chris s'aperçoit que JD a quelques vues sur Elliot, alors que lui-même commence à tomber amoureux de l'infirmière Carla. Par ailleurs, Carla et Elliot se détestent. Quant à JD, il obtient un nouveau patient, Will Forte, un fumeur avec un cancer du poumon.
J.D. doute de la réussite d'une opération de Turk. Elliot commence, quant à elle, à craindre les remarques du docteur Kelso. Elle demande donc conseil au docteur Cox.
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La particularité de cet épisode tient en l'usage répété de la chanson A Little Respect (du groupe Erasure) que les personnages fredonnent de diverses manières tout au long de l'épisode.
J.D., Turk et Elliot se voient chacun confier un nouveau patient à l'état préoccupant. Si cette expérience rapproche Elliot et Carla, J.D. a du mal à gérer sa malade de 74 ans, tandis que Turk n'arrive pas à dire la vérité à son nouvel ami.
J.D. dénonce une tentative de détournement d'assurance. Si Kelso le félicite, Cox prouve à J.D. que le directeur ne pense plus à l'intérêt des malades mais aux finances de l'hôpital. Elliot expérimente une nouvelle thérapie, assez particulière. Turk veut gagner la confiance de Carla et lui prouver qu'il la connaît mieux que personne.
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L'affrontement entre Kelso et Cox est une référence à Un nouvel espoir. On retrouve Cox en Obi-Wan Kenobi, se « sacrifiant » en se faisant terrasser par Kelso déguisé en Dark Vador, le tout sous les yeux de J.D. grimé en Luke Skywalker et prononçant son célèbre « Non ! », Carla et Elliot en Princesse Leia, Turk en Han Solo et le concierge portant aux avant-bras de la grosse fourrure et hurlant comme Chewbacca.
À la suite de la suspension de Cox, le conseil juridique de l'hôpital doit se réunir pour déterminer du sort du mentor de J.D. Ce dernier se voit confier par Kelso la terrible Jordan qui siège à ce conseil. J.D. tente de sauver le docteur Cox en convainquant Jordan mais ne se doute pas du lien qui unit ces deux personnes. Elliot stresse et se confie à l'oreille de son nouveau patient : un psychanalyste. Turk et Carla vivent le parfait amour mais la mère de cette dernière se met entre eux.
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D'après les informations données par Zach Braff et Donald Faison durant le sixième épisode de leur podcast Fake doctors, Real friends with Zach and Donald, les images du mariage de Cox et de Jordan où l'on peut voir Jordan habillée avec une robe de mariée et célébrant donc ses noces, sont en réalité des images provenant du mariage de Christa Miller et de Bill Lawrence, la première étant l'interprète de Jordan et le second étant le créateur de Scrubs.
J.D. s'habitue de mieux en mieux à son travail d'interne et commence à prendre la grosse tête. Mais très vite un autre interne, Nick, se retrouve en pleine lumière. Turk se remet en question à la suite d'un incident en salle d'opération. Cox le conseille mais culpabilise vis-à-vis de Carla.
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Dans le podcast Fake doctors, Real friends, les deux acteurs accompagnés de John C. McGinley annoncent que le tournage de cet épisode était prévu pour le . Malheureusement, en raison des événements malheureux de ce jour, le tournage fût décalé au et a donc conféré à l'épisode un caractère quelque peu spécial. Il est à noter également que le frère de John McGinley travaillait au 69ème étage de la tour Sud du World Trade Center, mais il a réussi à s'enfuir, et a été retrouvé 12 heures après, marchant seul et en état de choc.
J.D. et Turk sont en pleine lumière médiatique. Kelso en profite pour faire de la publicité. Turk est gêné car il sent qu'on accentue le fait qu'il est un médecin noir. Carla pose un lapin à Elliot pour ne pas sortir avec celle-ci mais la supercherie est découverte. J.D. tente, tant bien que mal, d'obtenir son évaluation de la part de Cox.
Au cours d'une soirée, J.D. tombe malade. Le diagnostic tombe : c'est une appendicite. Turk est de garde mais J.D. s'oppose à ce que son ami l'opère. Carla conseille à Elliot de se montrer plus attentive et moins distante avec ses patients. Cox retrouve, quant à lui, son ancien chef de service.
Le concierge s'est mis en tête de donner un surnom à J.D. Celui-ci commence à croire que ses connaissances sont supérieures à celle de Carla et réclame plus de respect. Les avis d'Elliot et de Cox divergent sur l'hospitalisation d'une patiente pour le moins stressée. Turk a découvert un endroit parfait pour déjeuner : le banc public juste devant l'entrée de l'hôpital. Mais Kelso est déjà le « propriétaire » de ce banc.
C'est le soir de Noël. Si Turk voit dans le réveil d'un comateux un miracle, J.D. ne prête que peu d'attention à la foi. Mais très vite Turk déchante et commence à douter de l'existence de Dieu. J.D. se voit offrir par Cox le pénible travail de filmer l'accouchement d'un couple d'amis. Elliot est inquiète car elle ne sait pas comment annoncer à une de ses patientes une grossesse.
Une soirée de garde pour tous les internes. Cox met la barre haut et demande que tous les patients soient encore vivants à minuit. Kelso oblige J.D. à s'occuper d'une assistante sociale qui risque de porter plainte contre l'hôpital mais celle-ci est coincée dans une IRM. Elliot panique car Cox ne lui fait pas assez confiance. Carla, quant à elle, se demande pourquoi Turk lui fait de nombreux reproches et pourquoi il ne souhaite pas passer la nuit avec elle.
J.D. découvre le visage d'Alex et est très heureux de trouver une belle jeune femme sous cette IRM. Mais, le temps manque toujours à J.D. pour conclure car le Dr Cox lui réclame du travail. Celui-ci a d'ailleurs été obligé de faire la tournée des malades à la place de Kelso. Cependant, la méthode Kelso diffère beaucoup de ses principes. Carla et Turk n'arrivent plus à avoir de rapports depuis qu'ils se disent « je t'aime ».
J.D. et Elliot ne sont pas d'accord sur le traitement à donner à un patient toxicomane. J.D. pense qu'il faut savoir faire confiance tout comme Alex avec laquelle il est de plus en plus proche. Turk et Cox découvrent qu'ils ont envie d'uriner au même moment. Carla se fait emmener à l'hôpital par Kelso et, étrangement, apprécie l'homme.
J.D. et Elliott sont enfin ensemble. Ils essayent de former le couple parfait, à l'image de Carla et Turk mais c'est beaucoup plus difficile qu'il n'y parait. Tous les membres de l'équipe de l'hôpital doivent participer à une étude psychologique où ils doivent expliquer pourquoi ils sont devenus médecins.
L'ambiance de l'hôpital est très tendue depuis que JD et Elliot ont rompu. Turk et Elliot travaillent ensemble sur un projet, ce qui fait involontairement découvrir à Elliot des aspects pas très positifs de sa personnalité.
J.D, Turk et Elliot dirigent leur premier étudiant, l'occasion pour eux de se retrouver de l'autre côté du miroir. Si Elliot se retrouve avec un jeune homme prétentieux dont le père est une personnalité éminente de l'hôpital, l'interne de JD est un grand nerveux qui fait tout de travers. Quant à Turk il se retrouve avec une séduisante jeune femme qui tape dans l'œil de Cox. Celui-ci ayant un peu du mal avec les femmes, Turk décide de lui donner un coup de main.
JD regrette de ne pas avoir pris soin d'un patient fort désagréable qui vient de mourir. Il est d'ailleurs convoqué par un conseil qui statuera sur sa responsabilité dans la mort de son patient. Elliot est persuadée que Kelso a été un jour un bon musicien tandis que Cox se retrouve entre son ex-femme et sa petite amie.
Les parents de Turk et d'Elliot viennent assister à la conférence de leurs enfants. Si Turk hésite à présenter Carla à sa mère, Elliot cherche à tout prix à impressionner son père avant de réaliser qu'elle aime réellement faire médecine. Quant à JD, il aimerait que son père soit plus un papa qu'un ami.
Une guerre sans merci a lieu entre les médecins et les chirurgiens parce qu'un patient a le choix entre se faire opérer ou rester sous traitement tandis que Kelso doit licencier un grand nombre d'infirmières. Ce qui n'est pas du goût du docteur Cox car il voit sa petite préférée être obligée de partir. Elliot tente de séduire assez maladroitement un de ses patients.
Turk, déjà complexé par le poids qu'il a pris depuis le début de son internat, est vexé par les blagues de Carla. Il décide donc de s'entraîner avec le docteur Cox. La relation de Sean et Elliot est compliquée par le travail très prenant d'Elliot. JD est très inquiet après s'être fait piquer par une seringue contaminée par l'hépatite B. Il prend peur et craint d'exercer son métier à cause des nombreuses infections possibles.
Les erreurs sont courantes ces temps-ci. Elliot annonce à une jeune femme qu'elle est enceinte alors que ce n'est pas le cas et Turk manque de couper le testicule d'un patient au lieu de lui faire une appendicectomie. Et lorsque Ben, le frère de Jordan et meilleur ami du docteur Cox, entre à l'hôpital, JD souhaite de tout cœur bénéficier d'une erreur.
Ben est hospitalisé pour traiter sa leucémie. Le Dr Cox a beaucoup de mal à l'accepter. Le docteur Kelso propose à Elliot de faire une évaluation sur lui-même, de manière anonyme. Elle décide alors de se venger en écrivant des horreurs avec l'aide de Carla. Turk est en concurrence permanente avec un autre interne.
Voici un an que Turk, Elliot et J.D. sont entrés au Sacré-Cœur. Étrangement le Docteur Kelso propose au Docteur Cox de devenir le nouveau directeur des internes. Carla et les autres essayent de découvrir de quoi souffre un patient depuis plusieurs jours.