René Serre participe à ses premières courses cyclistes en 1957 avec le Vélo Club de Mauriac.
En 1962, il devient champion régional d'Auvergne. Il passe ensuite professionnel en 1963 au sein de l'équipe Mercier-BP-Hutchinson, où il se retrouve coéquipier de Raymond Poulidor. Durant sa première saison, il obtient notamment diverses places d'honneur sur des étapes du Grand Prix du Midi Libre.