Murepavadine

Murepavadine
Identification
Nom UICPA (5aR,11S,14S,17S,20S,23S,26S,29R,32S,35S,38S,41S,44S,46aS)-17,20,26,29,35-Pentakis(2-aminoethyl)-32-(3-aminopropyl)-38-[(2S)-2-butanyl]-44-[(1R)-1-hydroxyethyl]-11-(hydroxymethyl)-23,41-bis(1H-indol-3 -ylmethyl)-14-methyltriacontahydro-1H,5H-dipyrrolo[1,2-a:1',2'-d][1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40]tetradecaazacyclodotetracontine-5,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46(46aH)-tetradecone
Synonymes

POL7080

No CAS 944252-63-5
PubChem 91824766
SMILES
InChI
Apparence solide
Propriétés chimiques
Formule C73H112N22O16
Masse molaire[1] 1 553,808 2 ± 0,075 4 g/mol
C 56,43 %, H 7,27 %, N 19,83 %, O 16,48 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La Murepavadine (POL7080) est un antibiotique spécifique contre Pseudomonas[2]. C'est un peptidomimétique cyclique en épingle à cheveux bêta basé sur le peptide antimicrobien cationique protégrine I (PG-1) et la première molécule d'une classe d'antibiotiques ciblant les protéines de la membrane externe avec un nouveau mécanisme d'action non lytique, hautement actif et sélectif contre le transporteur protéique LptD de Pseudomonas aeruginosa[3]. Dans les études précliniques, le composé s'est révélé très actif sur un large panel d'isolats cliniques, y compris des bactéries Pseudomonas multirésistantes, avec une efficacité in vivo remarquable dans des modèles de sepsis, d'infection pulmonaire et d'infection de la cuisse[4]. L'injection intraveineuse de murepavadine est en cours de développement[2] pour le traitement de la pneumonie bactérienne nosocomiale due à Pseudomonas aeruginosa[5],[6],[7].

Découverte et structure

Le peptide antimicrobien de défense de l'hôte protégrine I (PG-1), possède une activité antimicrobienne à large spectre et une bonne activité contre les pathogènes Gram-négatifs multirésistants, avec un mécanisme compatible avec la perturbation de la membrane par la formation de pores. Cependant, PG-1 présente des propriétés médicamenteuses défavorables avec notamment une hémolyse significative et, à ce titre, son utilisation clinique est limitée. PG-1 se compose de 18 acides aminés et est ordonnée en un brin β antiparallèle avec deux ponts disulfures. Un peptide cyclique synthétique contenant un motif D-proline-L-proline greffé sur une base peptidomimétique pour simuler et stabiliser la conformation de PG-1 a été utilisé pour générer une bibliothèque diversifiée de macrocycles peptidomimétiques qui ont été examinés pour leur activité antibactérienne[8],[9],[10],[11]. Les variantes de cette bibliothèque de mimétiques d'épitopes protéiques à 14 résidus, telles que le peptidomimétique L8-1, ont une activité antimicrobienne similaire à celle du PG-1, mais avec une activité hémolytique réduite sur les globules rouges humains[8],[9]. Des cycles itératifs de synthèse ont généré des analogues au profil de plus en plus puissant et sélectif, produisant des composés actifs à l'échelle nanomolaire spécifiquement contre Pseudomonas spp. au détriment d'une activité à large spectre[12]. Ces cycles d'optimisation ont finalement conduit à la découverte de la murepavadine[2],[3], dotée d'une activité spécifique aux Pseudomonas in vitro et in vivo, avec une grande stabilité plasmatique chez toutes les espèces et sans activité hémolytique à 100 μg/mL. Des études sur la relation structure-activité ont montré que les deux tryptophanes sont très importants pour l'activité antibiotique[13], tandis que les études de résonance magnétique nucléaire ont montré que ces dérivés antibiotiques D-pro-L-pro avaient une conformation stable en épingle à cheveux bêta en solution aqueuse, alors que les dérivés apparentés avec le D-pro-L-pro inversé en L-pro-D-pro ne présentent pas de conformation stable en épingle à cheveux et perdent leur activité antimicrobienne[13], suggérant le rôle crucial de l'épingle à cheveux bêta pour l'interaction avec la cible bactérienne.

Mécanisme d'action

La murepavadine agit en se liant à la protéine LptD du complexe de transport des lipopolysaccharides, une protéine de la membrane externe impliquée dans la biogenèse du lipopolysaccharide chez les bactéries Gram-négatives[3]. En se liant à LptD, la murepavadine inhibe le transport du lipopolysaccharide et provoque des altérations dans la membrane externe de la bactérie menant à la mort cellulaire.

Spectre d'activité

La murepavadine a une activité bactéricide spécifique in vitro contre Pseudomonas aeruginosa, y compris des isolats producteurs de carbapénémase et résistants à la colistine, et s'est révélée largement inactive contre d'autres bactéries à Gram négatif et positif. Testée dans le cadre d'une étude de la concentration minimale inhibitrice contre 1219 isolats cliniques provenant des États-Unis, d'Europe et de Chine, dont 28 % étaient des souches multirésistantes, la murepavadine a une remarquable activité antimicrobienne, avec une concentration minimale inhibitrice de 0,12 mg/L pour 90 % des souches[2]. Auncune différence significative n'a été constatée entre les lieux géographiques, peu de différences d'activité entre les isolats multirésistants ou non, et aucune résistance croisée n'a été observée avec d'autres antimicrobiens, confirmant ainsi un mécanisme d'action inédit. La murepavadine a montré une très bonne efficacité in vivo dans des modèles de sepsis chez la souris (DE50 de 0,25 - 0,55 mg/kg) et d'infection du poumon et de la cuisse. Elle suit une pharmacocinétique linéaire, proportionnelle à la dose, et pénètre efficacement dans le liquide épithélial du poumon, ce qui confirme sa bonne activité in vivo dans les modèles d'infection pulmonaire, y compris les isolats très résistants aux médicaments. Lors de l'essai clinique de phase I chez des volontaires sains, des doses uniques ont été bien tolérées à des concentrations plasmatiques correspondant ou dépassant les niveaux d'efficacité, sans effets indésirables graves[4]. Les propriétés bénéfiques in vitro et in vivo de la murepavadine, associées à un bon profil de sécurité pharmacologique et toxicologique, ont conduit au développement clinique de la murepavadine pour le traitement d'infections graves causées par P. aeruginosa. La murepavadine a complété avec succès les essais cliniques de phase II chez des patients hospitalisés souffrant d'infections pulmonaires à Pseudomonas menaçant le pronostic vital[12] et est en phase III de développement pour le traitement des infections bactériennes acquises à l'hôpital et sous ventilation assistée dues à Pseudomonas aeruginosa[2].

Notes et références

  1. ↑ Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Ignacio Martin-Loeches, Glenn E. Dale et Antoni Torres, « Murepavadin: a new antibiotic class in the pipeline », Expert Review of Anti-infective Therapy, vol. 16, no 4,‎ , p. 259–268 (ISSN 1478-7210 et 1744-8336, DOI 10.1080/14787210.2018.1441024, lire en ligne, consulté le )
  3. (en) Nityakalyani Srinivas, Peter Jetter, Bernhard J. Ueberbacher et Martina Werneburg, « Peptidomimetic Antibiotics Target Outer-Membrane Biogenesis in Pseudomonas aeruginosa », Science, vol. 327, no 5968,‎ , p. 1010–1013 (ISSN 0036-8075 et 1095-9203, DOI 10.1126/science.1182749, lire en ligne, consulté le )
  4. (en) Achim Wach, Klaus Dembowsky et Glenn E. Dale, « Pharmacokinetics and Safety of Intravenous Murepavadin Infusion in Healthy Adult Subjects Administered Single and Multiple Ascending Doses », Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 62, no 4,‎ (ISSN 0066-4804 et 1098-6596, PMID 29437621, PMCID 5913942, DOI 10.1128/AAC.02355-17, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Juan P. Horcajada, Milagro Montero, Antonio Oliver et Luisa Sorlí, « Epidemiology and Treatment of Multidrug-Resistant and Extensively Drug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections », Clinical Microbiology Reviews, vol. 32, no 4,‎ (ISSN 0893-8512 et 1098-6618, PMID 31462403, PMCID 6730496, DOI 10.1128/CMR.00031-19, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ Aetas Amponnawarat, Chalatip Chompunud Na Ayudhya et Hydar Ali, « Murepavadin, a Small Molecule Host Defense Peptide Mimetic, Activates Mast Cells via MRGPRX2 and MrgprB2 », Frontiers in Immunology, vol. 12,‎ (ISSN 1664-3224, DOI 10.3389/fimmu.2021.689410, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Xiaoya Wei, Jiacong Gao, Congjuan Xu et Xiaolei Pan, « Murepavadin induces envelope stress response and enhances the killing efficacies of β-lactam antibiotics by impairing the outer membrane integrity of Pseudomonas aeruginosa », Microbiology Spectrum, vol. 11, no 5,‎ (ISSN 2165-0497, PMID 37668398, PMCID 10581190, DOI 10.1128/spectrum.01257-23, lire en ligne, consulté le )
  8. Sasalu C. Shankaramma, Zafiria Athanassiou, Oliver Zerbe et Kerstin Moehle, « Macrocyclic Hairpin Mimetics of the Cationic Antimicrobial Peptide Protegrin I: A New Family of Broad-Spectrum Antibiotics », ChemBioChem, vol. 3, no 11,‎ , p. 1126–1133 (DOI 10.1002/1439-7633(20021104)3:11<1126::AID-CBIC1126>3.0.CO;2-I, lire en ligne, consulté le )
  9. (en) John A. Robinson, Sasalu C. Shankaramma, Peter Jetter et Ursula Kienzl, « Properties and structure–activity studies of cyclic β-hairpin peptidomimetics based on the cationic antimicrobial peptide protegrin I », Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 13, no 6,‎ , p. 2055–2064 (DOI 10.1016/j.bmc.2005.01.009, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) D. Obrecht, F. Bernardini, G. Dale et K. Dembowsky, « Emerging New Therapeutics Against Key Gram-Negative Pathogens », CrossRef, Elsevier, vol. 46,‎ , p. 245–262 (ISBN 978-0-12-386009-5, DOI 10.1016/b978-0-12-386009-5.00012-6, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ (en) Anatol Luther, Kerstin Moehle, Eric Chevalier et Glenn Dale, « Protein epitope mimetic macrocycles as biopharmaceuticals », Current Opinion in Chemical Biology, vol. 38,‎ , p. 45–51 (DOI 10.1016/j.cbpa.2017.02.004, lire en ligne, consulté le )
  12. (en) Katja Zerbe, Kerstin Moehle et John A. Robinson, « Protein Epitope Mimetics: From New Antibiotics to Supramolecular Synthetic Vaccines », Accounts of Chemical Research, vol. 50, no 6,‎ , p. 1323–1331 (ISSN 0001-4842 et 1520-4898, DOI 10.1021/acs.accounts.7b00129, lire en ligne, consulté le )
  13. (en) Jasmin Schmidt, Krystyna Patora-Komisarska, Kerstin Moehle et Daniel Obrecht, « Structural studies of β-hairpin peptidomimetic antibiotics that target LptD in Pseudomonas sp. », Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 21, no 18,‎ , p. 5806–5810 (DOI 10.1016/j.bmc.2013.07.013, lire en ligne, consulté le )

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