Glycogène-synthase kinase 3

La glycogène-synthase kinase 3 (GSK-3) est une sérine/thréonine protéine-kinase qui régule l'ajout de molécules de phosphate sur les résidus d'acides aminés sérine et thréonine. Découverte en 1980 comme kinase régulatrice de la glycogène synthase (GS)[1], elle a depuis été identifiée comme protéine kinase pour plus de 100 protéines différentes dans diverses voies[2],[3]. Chez les mammifères, dont l'homme, la GSK-3 existe sous forme de deux isoenzymes codées par deux gènes homologues : GSK-3α (GSK3A) et GSK-3β (GSK3B). La GSK-3 a fait l'objet de nombreuses recherches, car elle est impliquée dans de nombreuses maladies, notamment le diabète de type 2, la maladie d'Alzheimer, l'inflammation, le cancer, les addictions[4] et le trouble bipolaire.

GSK-3 est une protéine-kinase sérine/thréonine qui phosphoryle soit la thréonine soit la sérine, et cette phosphorylation contrôle une variété d'activités biologiques, telles que le métabolisme du glycogène, la signalisation cellulaire, le transport cellulaire et d'autres[5]. L'inhibition de la glycogène-synthase par GSK-3β conduit à une diminution de la synthèse du glycogène dans le foie et les muscles, ainsi qu'à une augmentation de la glycémie ou une hyperglycémie[6]. C'est pourquoi GSK-3β est associé à la pathogenèse et à la progression de nombreuses maladies, telles que le diabète, l'obésité, le cancer[7], et la maladie d'Alzheimer[8]. Il est actif dans les cellules au repos et est inhibé par plusieurs hormones telles que l'insuline, le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire et le facteur de croissance dérivé des plaquettes. L'insuline inactive indirectement GSK3 par phosphorylation en aval des résidus sérine spécifiques Ser21 et Ser9 dans les isoformes α et β de GSK-3, respectivement via la voie de signalisation PI3K/AKT[9],[10].

En 2019, GSK-3 est le seul type de glycogène-synthase kinase identifié et reconnu. Les symboles génétiques de GSK1 et GSK2 ont été retirés par le Comité de nomenclature des gènes HUGO (HGNC), et aucun nouveau nom ni localisation n'ont été spécifiés pour ces « gènes »[11].

Mécanisme

GSK-3 fonctionne en phosphorylant un résidu sérine ou thréonine sur son substrat cible. Une poche chargée positivement adjacente au site actif se lie à un groupe phosphate d'amorçage fixé à quatre résidus sérine ou thréonine en C-terminal du site de phosphorylation cible. Le site actif, situé aux résidus 181, 200, 97 et 85, se lie au phosphate terminal de l'ATP et le transfère à la cible sur le substrat[12].

Glycogène-synthase

La glycogène-synthase est une enzyme responsable de la synthèse du glycogène. Elle est activée par le glucose-6-phosphate (G6P) et inhibée par les glycogènes synthases kinases (GSK3). Ces deux mécanismes jouent un rôle important dans le métabolisme du glycogène[13].

Notes et références

  1. ↑ (en) Noor Embi, Dennis B. Rylatt et Philip Cohen, « Glycogen Synthase Kinase-3 from Rabbit Skeletal Muscle », European Journal of Biochemistry, vol. 107, no 2,‎ , p. 519–527 (ISSN 1432-1033, DOI 10.1111/j.1432-1033.1980.tb06059.x, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ Eleonore Beurel, Steven F. Grieco et Richard S. Jope, « Glycogen synthase kinase-3 (GSK3): Regulation, actions, and diseases », Pharmacology & Therapeutics, vol. 148,‎ , p. 114–131 (ISSN 0163-7258, PMID 25435019, PMCID 4340754, DOI 10.1016/j.pharmthera.2014.11.016, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Richard S. Jope et Gail V. W. Johnson, « The glamour and gloom of glycogen synthase kinase-3 », Trends in Biochemical Sciences, vol. 29, no 2,‎ , p. 95–102 (ISSN 0968-0004, PMID 15102436, DOI 10.1016/j.tibs.2003.12.004, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) Jakub Turlik, Ewa Wąsikiewicz, Aleksandra Domaradzka et Gabriela Chrostek, « GSK3β Activity in Reward Circuit Functioning and Addiction », NeuroSci, vol. 2, no 4,‎ , p. 443–466 (ISSN 2673-4087, DOI 10.3390/neurosci2040033, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Mukesh K. Pandey et Timothy R. DeGrado, « Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3)-Targeted Therapy and Imaging », Theranostics, vol. 6, no 4,‎ , p. 571–593 (ISSN 1838-7640, PMID 26941849, PMCID 4775866, DOI 10.7150/thno.14334, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ Adnan Ali, Klaus P. Hoeflich et James R. Woodgett, « Glycogen Synthase Kinase-3:  Properties, Functions, and Regulation », Chemical Reviews, vol. 101, no 8,‎ , p. 2527–2540 (ISSN 0009-2665, DOI 10.1021/cr000110o, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ (en) Hagit Eldar-Finkelman, « Glycogen synthase kinase 3: an emerging therapeutic target », Trends in Molecular Medicine, vol. 8, no 3,‎ , p. 126–132 (ISSN 1471-4914 et 1471-499X, DOI 10.1016/S1471-4914(01)02266-3, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Claudie Hooper, Richard Killick et Simon Lovestone, « The GSK3 hypothesis of Alzheimer’s disease », Journal of Neurochemistry, vol. 104, no 6,‎ , p. 1433–1439 (ISSN 1471-4159, PMID 18088381, PMCID 3073119, DOI 10.1111/j.1471-4159.2007.05194.x, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ Miguel A. Hermida, J. Dinesh Kumar et Nick R. Leslie, « GSK3 and its interactions with the PI3K/AKT/mTOR signalling network », Advances in Biological Regulation, diverse Roles of Glycogen Synthase Kinase 3 (GSK-3) In Signal Transduction and Human Health, vol. 65,‎ , p. 5–15 (ISSN 2212-4926, DOI 10.1016/j.jbior.2017.06.003, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) Qiqi Li, Qiuye Zhao, Junyu Zhang et Linkang Zhou, « The Protein Phosphatase 1 Complex Is a Direct Target of AKT that Links Insulin Signaling to Hepatic Glycogen Deposition », Cell Reports, vol. 28, no 13,‎ , p. 3406–3422.e7 (ISSN 2211-1247, PMID 31553910, DOI 10.1016/j.celrep.2019.08.066, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ « MeSH Browser », sur meshb.nlm.nih.gov (consulté le )
  12. ↑ (en) Rana Dajani, Elizabeth Fraser, S. Mark Roe et Neville Young, « Crystal Structure of Glycogen Synthase Kinase 3β: Structural Basis for Phosphate-Primed Substrate Specificity and Autoinhibition », Cell, vol. 105, no 6,‎ , p. 721–732 (ISSN 0092-8674 et 1097-4172, PMID 11440715, DOI 10.1016/S0092-8674(01)00374-9, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ Michale Bouskila, Roger W. Hunter, Adel F.M. Ibrahim et Lucie Delattre, « Allosteric Regulation of Glycogen Synthase Controls Glycogen Synthesis in Muscle », Cell Metabolism, vol. 12, no 5,‎ , p. 456–466 (ISSN 1550-4131, DOI 10.1016/j.cmet.2010.10.006, lire en ligne, consulté le )
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