Le parcours revient à une version proche de celle d'avant 2013. Il se dirige tout d'abord vers Havelange en empruntant la montée de Pailhe. Il continue ensuite vers l'ouest avec la montée de la côte de Thon. Il se rend ensuite à Andenne. Les côtes de Groynne et de Haut-Bois sont certes montées mais dans une direction inédite. De manière similaire, la côte de Gives est escaladée pour la première fois alors qu'elle a été descendue à de nombreuses reprises dans les éditions précédentes. Le circuit final est par contre identique à 2020, avec la côte d'Ereffe, du chemin des Gueuses et le mur de Huy.
La première échappée est l'œuvre de Marta Lach (Ceratizit-WNT) et Femke Gerritse (Parkhotel Valkenburg). Elles sont reprises à la mi-course. Au premier passage du Mur de Huy situé à 32 kilomètres du terme de la course, un groupe de trois coureuses passe en tête avec une vingtaine de secondes d'avance sur le peloton. Ces trois coureuses sont la Néerlandaise Lucinda Brand (Trek Segafredo), la Suissesse Elise Chabbey (Canyon) et la Britannique Anna Henderson (Jumbo-Visma). Elles sont toutefois reprises par le peloton lors de l'ascension de la côte d'Ereffe (à 19 km de l'arrivée). Peu après le regroupement, l'Américaine Ruth Winder (Trek Segafredo) attaque seule dans les derniers hectomètres de cette côte et reste en tête de la course jusqu'au pied de l'ultime montée du Mur de Huy où elle est rattrapée par l'avant-garde du peloton. L'ascension finale est menée au train par la championne du monde néerlandaise Anna van der Breggen (SD Worx). Ses rivales perdent progressivement du terrain sauf la Polonaise Katarzyna Niewiadoma (Canyon) qui vient se porter à la hauteur de la Néerlandaise pendant une bonne partie de la montée finale. Mais aux 100 mètres, Anna van der Breggen parvient à distancer Niewiadoma et s'envole vers une septième victoire consécutive sur la Flèche[2].