Adénylate-cyclase 5

AC5, ADCY5, ADCY5

L'adénylate-cyclase 5 (ADCY5 ou simplement AC5) est une protéine, qui chez l'Homme est codée par le gène ADCY5.

Cette protéine est une enzyme membranaire dont l'activité catalytique convertit l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc). Dans le cerveau, elle est fortement exprimée dans les neurones de projection striataux. Elle est également exprimée dans des cellules non neuronales comme les cardiomyocytes et les îlots pancréatiques. AC5 joue un rôle dans plusieurs processus physiologiques incluant la modulation de l'activité neuronale, particulièrement dans le striatum.

Chez l'Homme, le gène ADCY5 est situé sur le bras long du chromosome 3. Des variants de ce gène peuvent conduire à des mouvements anormaux.

Structure et fonction d'AC5

AC5 : Enzyme clé dans la voie de signalisation de l’AMPc

Chez les mammifères, il existe 9 adénylate-cyclases membranaires (AC1-9), et une seule adénylate-cyclase soluble (AC10). En tant qu’adénylate-cyclase, AC5 catalyse la production du second messager AMPc à partir de l’ATP, sous le contrôle des protéines G[1],[2]. Le niveau d’AMPc cellulaire contrôle l’activité de la protéine kinase A (PKA), dont les protéines cibles sous leur forme phosphorylée permettront la réponse des cellules.

AC5 est la principale adénylate-cyclase exprimée dans les neurones de projection striataux[3]. Le striatum permet un contrôle du mouvement via une balance subtile entre l’activité de deux types de neurones de projection : ceux de la voie directe striato-nigrale qui facilite l’exécution des mouvements, et ceux de la voie striato-pallidale indirecte qui inhibe l’exécution des mouvements. La synthèse d’AMPc par AC5 dans ces neurones est finement régulée par les récepteurs couplés aux protéines G. En effet, AC5 est activée par la protéine G stimulatrice Gαolf (codée par le gène GNAL) en aval du récepteur dopaminergique D1 (D1R) dans la voie directe et du récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) dans la voie indirecte, tandis qu’elle est inhibée par la protéine G inhibitrice Gαi/o en aval du récepteur dopaminergique D2 (D2R) dans la voie directe et du récepteur de l’adénosine A1 (A1R) dans la voie indirecte. Le niveau d’AMPc dans les neurones de projection striataux des voies directe et indirecte est essentiel pour l’activation de leurs neurones cibles, facilitant ou inhibant ainsi l’exécution du mouvement.

Structure

La protéine AC5 est composée d’un domaine cytoplasmique N-terminal, d’un premier domaine membranaire de 6 segments transmembranaires, suivi d’un premier domaine catalytique (C1a) et d’un domaine régulateur (C1b), puis d’un second domaine membranaire de 6 segments transmembranaires, et enfin d’un second domaine catalytique (C2a). Contrairement à d’autres adénylate-cyclases, AC5 n’a pas de domaine régulateur C-terminal (C2b) complet. Les deux domaines catalytiques cytoplasmiques forment une poche catalytique permettant la liaison de l’ATP et sa conversion en AMPc. Les deux domaines membranaires sont assemblés en une seule structure dans la membrane plasmique[4]. Ces domaines membranaires sont prolongés par deux hélices cytoplasmiques (H1 et H2) formant une superhélice qui sépare le domaine catalytique de la membrane. La conformation du domaine régulateur C1b et de la superhélice ainsi que leur association avec différentes sous unités des protéines G modifient la conformation des deux domaines catalytiques et donc l’activité catalytique d’AC5. Le domaine N-terminal pourrait également participer à la régulation par les protéines G[5],[6] ; cependant sa structure n’est que partiellement connue.

Intéractions

Dans les neurones de projection striataux, AC5 peut s’associer à différentes protéines G hétérotrimériques, plus précisément à Gαolf, Gβ2 et Gγ7[7]. In vitro, AC5 peut également interagir avec Gβ1 et Gγ2 au niveau de son domaine N-terminal.

AC5 peut interagir avec la protéine régulatrice des protéines G RGS2[8].

Impact clinique

Maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5

La maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 (abrégée en anglais par MxMD-ADCY5) est une maladie rare débutant dans l’enfance, en lien avec des variants pathogènes dans le gène ADCY5.

Symptômes et diagnostic

La maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 tient une partie de son nom du gène à l’origine de cette pathologie, découvert en 2012 par séquençage de l’exome[9]. Cependant, le premier patient atteint de cette pathologie a été publié en 1967, décrit à cette époque comme atteint de “choréathétose paroxystique”[10]. Le terme de “dyskinésies familiales avec myokymies faciales” a ensuite été employé après une nouvelle exploration du cas de ce patient et de sa fille qui présentait des symptômes similaires[11]. Il est aujourd’hui remplacé par celui de « maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 », suite à l’élargissement des phénotypes[12]. En effet, le spectre clinique est typiquement caractérisé par une combinaison variable de mouvements hyperkinétiques permanents avec des exacerbations paroxystiques, notamment des myoclonies, chorées, tremblement et / ou dystonie[13]. Ces symptômes peuvent être plus ou moins invalidants et altèrent le plus souvent la qualité de vie des patients. La survenue de dyskinésies paroxystiques nocturnes et la présence d’une atteinte orofaciale est particulièrement suggestive du diagnostic. Ces dyskinésies sont parfois associées à d’autres symptômes comme une hypotonie axiale, une atteinte oculomotrice, des signes pyramidaux, un retard de développement psychomoteur ou des troubles cognitifs ou psychiatriques[14]. Quelques cas de cardiomyopathie ont été rapportés, soulevant la possibilité d’une atteinte cardiaque[15].

Génétique

La maladie des mouvements anormaux hyperkinétiques liés à ADCY5 est le plus souvent transmise de façon autosomique dominante, plus rarement autosomique récessive[16]. Le mosaïcisme est particulièrement fréquent dans cette pathologie et est associé à un phénotype moins sévère. La cause génétique la plus fréquente est la mutation dominante R418W située dans la superhélice d’AC5. La majorité des mutations connues sont concentrées dans cette superhélice, ainsi que dans les domaines catalytiques (C1a et C2a) ou dans le domaine régulateur (C1b) d’AC5, suggérant une dérégulation de l’activité enzymatique à l’origine de cette pathologie.

Physiopathologie

La physiopathologie est liée à une dérégulation de la voie de l’AMPc dans le striatum en lien avec des variants pathogènes d’ADCY5, altérant la balance entre les voies directe et indirecte du contrôle du mouvement. Des études fonctionnelles in vitro ont montré que certaines mutations dominantes (variants de type faux sens ou petite délétion) induisaient un gain de fonction d’AC5, augmentant la production d’AMPc après stimulation par les récepteurs couplés aux protéines G en comparaison à la protéine AC5 non mutée[17],[18]. La physiopathologie des mutations tronquantes (variants de type non-sens ou décalage du cadre de lecture) et / ou récessifs a été peu étudiée, certaines études suggérant une perte de fonction d’AC5[19],[20], diminuant probablement la production d’AMPc.

Traitement

Les mécanismes physiopathologiques et des études préliminaires désignent les antagonistes des récepteurs de l’adénosine A2A comme premières lignes thérapeutiques, plus précisément la caféine[21], l’istradefylline[22] et la théophylline[23]. Des traitements symptomatiques comme les benzodiazépines pourraient également être utiles chez certains patients, notamment pour améliorer les dyskinésies nocturnes. Dans les formes sévères, la stimulation cérébrale profonde du globus pallidus interne (GPi-DBS) pourrait également être considérée[24],[25].

Autres implications cliniques

Les polymorphismes dans le gène ADCY5 sont associés à des troubles neuropsychiatriques, notamment à l’alcoolisme[26], la dépression[27] ou l’autisme[28].

Le gène ADCY5 semble jouer un rôle dans la fonction cardiaque et pourrait être impliqué dans la longévité et la résistance au stress. En effet, la délétion du gène Adcy5 chez la souris augmente significativement l’espérance de vie et la résistance au stress[29],[30],[31].

Références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « ADCY5 » (voir la liste des auteurs).
  1. ↑ (en) Katrina F. Ostrom, Justin E. LaVigne, Tarsis F. Brust et Roland Seifert, « Physiological roles of mammalian transmembrane adenylyl cyclase isoforms », Physiological Reviews, vol. 102, no 2,‎ , p. 815–857 (ISSN 0031-9333 et 1522-1210, PMCID 8759965, DOI 10.1152/physrev.00013.2021, lire en ligne, consulté le )
  2. ↑ (en) Carmen W. Dessauer, Val J. Watts, Rennolds S. Ostrom et Marco Conti, « International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CI. Structures and Small Molecule Modulators of Mammalian Adenylyl Cyclases », Pharmacological Reviews, vol. 69, no 2,‎ , p. 93–139 (PMCID 5394921, DOI 10.1124/pr.116.013078, lire en ligne, consulté le )
  3. ↑ (en) Cristina Sanabra et Guadalupe Mengod, « Neuroanatomical distribution and neurochemical characterization of cells expressing adenylyl cyclase isoforms in mouse and rat brain », Journal of Chemical Neuroanatomy, vol. 41, no 1,‎ , p. 43–54 (DOI 10.1016/j.jchemneu.2010.11.001, lire en ligne, consulté le )
  4. ↑ (en) Yu-Chen Yen, Yong Li, Chun-Liang Chen et Thomas Klose, « Structure of adenylyl cyclase 5 in complex with Gβγ offers insights into ADCY5-related dyskinesia », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 31, no 8,‎ , p. 1189–1197 (ISSN 1545-9993 et 1545-9985, PMCID 11329361, DOI 10.1038/s41594-024-01263-0, lire en ligne, consulté le )
  5. ↑ (en) Rachna Sadana, Nathan Dascal et Carmen W. Dessauer, « N Terminus of Type 5 Adenylyl Cyclase Scaffolds Gs Heterotrimer », Molecular Pharmacology, vol. 76, no 6,‎ , p. 1256–1264 (PMCID 2784731, DOI 10.1124/mol.109.058370, lire en ligne, consulté le )
  6. ↑ (en) Xianlong Gao, Rachna Sadana, Carmen W. Dessauer et Tarun B. Patel, « Conditional Stimulation of Type V and VI Adenylyl Cyclases by G Protein βγ Subunits », Journal of Biological Chemistry, vol. 282, no 1,‎ , p. 294–302 (DOI 10.1074/jbc.M607522200, lire en ligne, consulté le )
  7. ↑ Denis Hervé, « Identification of a Specific Assembly of the G Protein Golf as a Critical and Regulated Module of Dopamine and Adenosine-Activated cAMP Pathways in the Striatum », Frontiers in Neuroanatomy, vol. 5,‎ (ISSN 1662-5129, PMCID 3155884, DOI 10.3389/fnana.2011.00048, lire en ligne, consulté le )
  8. ↑ (en) Samina Salim, Srikumar Sinnarajah, John H. Kehrl et Carmen W. Dessauer, « Identification of RGS2 and Type V Adenylyl Cyclase Interaction Sites », Journal of Biological Chemistry, vol. 278, no 18,‎ , p. 15842–15849 (DOI 10.1074/jbc.M210663200, lire en ligne, consulté le )
  9. ↑ (en) Ying-Zhang Chen, « Autosomal Dominant Familial Dyskinesia and Facial Myokymia: Single Exome Sequencing Identifies a Mutation in Adenylyl Cyclase 5 », Archives of Neurology, vol. 69, no 5,‎ , p. 630 (ISSN 0003-9942, PMCID 3508680, DOI 10.1001/archneurol.2012.54, lire en ligne, consulté le )
  10. ↑ (en) C. Perez‐Borja, A. C. Tassinari et A. G. Swanson, « Paroxysmal Choreoathetosis and Seizures Induced by Movement (Reflex Epilepsy) », Epilepsia, vol. 8, no 4,‎ , p. 260–270 (ISSN 0013-9580 et 1528-1167, DOI 10.1111/j.1528-1157.1967.tb04442.x, lire en ligne, consulté le )
  11. ↑ M. Fernandez, W. Raskind, J. Wolff et M. Matsushita, « Familial dyskinesia and facial myokymia (FDFM): a novel movement disorder », Annals of Neurology, vol. 49, no 4,‎ , p. 486–492 (ISSN 0364-5134, PMID 11310626, lire en ligne, consulté le )
  12. ↑ (en) Dong-Hui Chen, Aurélie Méneret, Jennifer R. Friedman et Olena Korvatska, « ADCY5 -related dyskinesia: Broader spectrum and genotype–phenotype correlations », Neurology, vol. 85, no 23,‎ , p. 2026–2035 (ISSN 0028-3878 et 1526-632X, DOI 10.1212/WNL.0000000000002058, lire en ligne, consulté le )
  13. ↑ (en) Poornima Jayadev Menon, Christelle Nilles, Laura Silveira‐Moriyama et Ruiyi Yuan, « Scoping Review on ADCY5 ‐Related Movement Disorders », Movement Disorders Clinical Practice, vol. 10, no 7,‎ , p. 1048–1059 (ISSN 2330-1619 et 2330-1619, PMCID 10354615, DOI 10.1002/mdc3.13796, lire en ligne, consulté le )
  14. ↑ (en) Florence C.F. Chang, Ana Westenberger, Russell C. Dale et Martin Smith, « Phenotypic insights into ADCY5 ‐associated disease », Movement Disorders, vol. 31, no 7,‎ , p. 1033–1040 (ISSN 0885-3185 et 1531-8257, PMCID 4950003, DOI 10.1002/mds.26598, lire en ligne, consulté le )
  15. ↑ (en) Nirosen Vijiaratnam, Kailash P. Bhatia, Anthony E. Lang et Wendy H. Raskind, « ADCY5–Related Dyskinesia: Improving Clinical Detection of an Evolving Disorder », Movement Disorders Clinical Practice, vol. 6, no 7,‎ , p. 512–520 (ISSN 2330-1619 et 2330-1619, PMCID 6749814, DOI 10.1002/mdc3.12816, lire en ligne, consulté le )
  16. ↑ (en) Saeed A. Bohlega, Hussam Abou-Al-Shaar, Amaal AlDakheel et Huda Alajlan, « Autosomal recessive ADCY5-Related dystonia and myoclonus: Expanding the genetic spectrum of ADCY5-Related movement disorders », Parkinsonism & Related Disorders, vol. 64,‎ , p. 145–149 (DOI 10.1016/j.parkreldis.2019.02.039, lire en ligne, consulté le )
  17. ↑ (en) Ying‐Zhang Chen, Jennifer R. Friedman, Dong‐Hui Chen et Guy C.‐K. Chan, « Gain‐of‐function ADCY5 mutations in familial dyskinesia with facial myokymia », Annals of Neurology, vol. 75, no 4,‎ , p. 542–549 (ISSN 0364-5134 et 1531-8249, PMCID 4457323, DOI 10.1002/ana.24119, lire en ligne, consulté le )
  18. ↑ (en) T.B. Doyle, M.P. Hayes, D.H. Chen et W.H. Raskind, « Functional characterization of AC5 gain-of-function variants: Impact on the molecular basis of ADCY5-related dyskinesia », Biochemical Pharmacology, vol. 163,‎ , p. 169–177 (PMCID 6470011, DOI 10.1016/j.bcp.2019.02.005, lire en ligne, consulté le )
  19. ↑ (en) Raphael Carapito, Nicodème Paul, Meiggie Untrau et Marion Le Gentil, « A de novo ADCY5 mutation causes early‐onset autosomal dominant chorea and dystonia », Movement Disorders, vol. 30, no 3,‎ , p. 423–427 (ISSN 0885-3185 et 1531-8257, DOI 10.1002/mds.26115, lire en ligne, consulté le )
  20. ↑ (en) Rauan Kaiyrzhanov, Maha S. Zaki, Reza Maroofian et Natalia Dominik, « A Novel Homozygous ADCY5 Variant is Associated with a Neurodevelopmental Disorder and Movement Abnormalities », Movement Disorders Clinical Practice, vol. 8, no 7,‎ , p. 1140–1143 (ISSN 2330-1619 et 2330-1619, PMCID 8485619, DOI 10.1002/mdc3.13310, lire en ligne, consulté le )
  21. ↑ (en) Aurélie Méneret, Shekeeb S. Mohammad, Laura Cif et Diane Doummar, « Efficacy of Caffeine in ADCY5 ‐Related Dyskinesia: A Retrospective Study », Movement Disorders, vol. 37, no 6,‎ , p. 1294–1298 (ISSN 0885-3185 et 1531-8257, DOI 10.1002/mds.29006, lire en ligne, consulté le )
  22. ↑ (en) Ryosuke Miyamoto, Toshitaka Kawarai, Toshiaki Takeuchi et Yuishin Izumi, « Efficacy of Istradefylline for the Treatment of ADCY5 ‐Related Disease », Movement Disorders Clinical Practice, vol. 7, no 7,‎ , p. 852–853 (ISSN 2330-1619 et 2330-1619, PMCID 7533992, DOI 10.1002/mdc3.13067, lire en ligne, consulté le )
  23. ↑ (en) Dirk Tänzler, Marc Kipping, Marcell Lederer et Wiebke F. Günther, « Effects of theophylline on ADCY5 activation—From cellular studies to improved therapeutic options for ADCY5-related dyskinesia patients », PLOS ONE, vol. 18, no 3,‎ , e0282593 (ISSN 1932-6203, PMCID 9983822, DOI 10.1371/journal.pone.0282593, lire en ligne, consulté le )
  24. ↑ (en) Ana Luísa de Almeida Marcelino, Tina Mainka, Patricia Krause et Werner Poewe, « Deep brain stimulation reduces (nocturnal) dyskinetic exacerbations in patients with ADCY5 mutation: a case series », Journal of Neurology, vol. 267, no 12,‎ , p. 3624–3631 (ISSN 0340-5354 et 1432-1459, PMCID 7674568, DOI 10.1007/s00415-020-09871-8, lire en ligne, consulté le )
  25. ↑ (en) Laura Cif, Diane Demailly, Claire Gehin et Emilie Chan Seng, « Deep brain stimulation effect in genetic dyskinetic cerebral palsy: The case of ADCY5- related disease », Molecular Genetics and Metabolism, vol. 138, no 1,‎ , p. 106970 (DOI 10.1016/j.ymgme.2022.106970, lire en ligne, consulté le )
  26. ↑ (en) Kyoung-Shim Kim, Hannah Kim, In-Sun Baek et Ko-Woon Lee, « Mice lacking adenylyl cyclase type 5 (AC5) show increased ethanol consumption and reduced ethanol sensitivity », Psychopharmacology, vol. 215, no 2,‎ , p. 391–398 (ISSN 0033-3158 et 1432-2072, DOI 10.1007/s00213-010-2143-x, lire en ligne, consulté le )
  27. ↑ (en) Daniela O. Procopio, Laura M. Saba, Henriette Walter et Otto Lesch, « Genetic Markers of Comorbid Depression and Alcoholism in Women », Alcoholism: Clinical and Experimental Research, vol. 37, no 6,‎ , p. 896–904 (ISSN 0145-6008 et 1530-0277, PMCID 3620932, DOI 10.1111/acer.12060, lire en ligne, consulté le )
  28. ↑ (en) Hannah Kim, Yunjin Lee, Jin-Young Park et Ji-Eun Kim, « Loss of Adenylyl Cyclase Type-5 in the Dorsal Striatum Produces Autistic-Like Behaviors », Molecular Neurobiology, vol. 54, no 10,‎ , p. 7994–8008 (ISSN 0893-7648 et 1559-1182, DOI 10.1007/s12035-016-0256-x, lire en ligne, consulté le )
  29. ↑ (en) Lin Yan, Dorothy E. Vatner, J. Patrick O'Connor et Andreas Ivessa, « Type 5 Adenylyl Cyclase Disruption Increases Longevity and Protects Against Stress », Cell, vol. 130, no 2,‎ , p. 247–258 (DOI 10.1016/j.cell.2007.05.038, lire en ligne, consulté le )
  30. ↑ (en) Stephen F. Vatner, Misun Park, Lin Yan et Grace J. Lee, « Adenylyl cyclase type 5 in cardiac disease, metabolism, and aging », American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, vol. 305, no 1,‎ , H1–H8 (ISSN 0363-6135 et 1522-1539, PMCID 3727099, DOI 10.1152/ajpheart.00080.2013, lire en ligne, consulté le )
  31. ↑ (en) Dorothy E. Vatner, Lin Yan, Lo Lai et Chujun Yuan, « Type 5 adenylyl cyclase disruption leads to enhanced exercise performance », Aging Cell, vol. 14, no 6,‎ , p. 1075–1084 (ISSN 1474-9718 et 1474-9726, PMCID 4693460, DOI 10.1111/acel.12401, lire en ligne, consulté le )

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